肿瘤的秘密武器反戈一击？Nat Cancer｜癌细胞胞外囊泡分泌的DNA竟能阻止肿瘤扩散到肝脏

在关于癌症的秘密战争中，肿瘤细胞一直悄悄地向身体其他部位发送微小的“包裹”，这些包裹里装着特殊的DNA片段。令人惊讶的是，这些来自肿瘤的“包裹”——被称为细胞外囊泡（extracellular vesicle, EV），竟然能触发一种保护机制，阻止癌细胞转移到肝脏。

近日，美国威尔康奈尔医学院、纪念斯隆-凯特琳癌症中心和韩国延世大学的研究人员发表了一项研究，揭示了这一奇妙的现象。

相关研究结果于2024年12月3日在线发表在Nature Cancer期刊上，论文标题为“Unique structural configuration of EV-DNA primes Kupffer cell-mediated antitumor immunity to prevent metastatic progression”。

做个简单的比喻，肿瘤细胞就像一个狡猾的间谍组织，不断派出EV作为“信使”，携带重要的情报——即特殊包装的DNA片段。所有细胞都会使用EV来传递信息，但肿瘤细胞特别活跃，它们像勤奋的邮递员一样不停地发送这些“包裹”。研究人员原本以为，更多的EV-DNA意味着更糟糕的结果，但他们惊讶地发现，事实恰恰相反：肿瘤分泌的EV-DNA越多，反而越能激活肝脏中的抗肿瘤反应，降低肝脏转移的风险。

“我们最初假设，肿瘤EV-DNA越多，预后越差，但我们惊讶地发现情况恰恰相反。” 论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院儿科心脏病学教授、儿科教授和细胞与发育生物学教授David Lyden博士说道。他和他的团队发现，这些EV-DNA并非随意散落在EV内部，而是被组蛋白包裹在EV表面，就像染色体中的DNA一样有序排列。“这就好像是给DNA穿上了一层防护服，使其能够更好地发挥功能。”Lyden博士解释道。

通过进一步的研究，他们确定了几个有助于调控EV-DNA包装的基因，并发现其中一个名为APAF1的基因对维持EV-DNA的数量至关重要。当这个基因缺失时，肿瘤细胞分泌的EV-DNA数量急剧减少，导致肝转移风险显著增加。此外，在胰腺癌和结直肠癌动物模型中，提高肿瘤EV-DNA水平可以降低转移风险，而减少这种DNA则会大大提高转移风险。

“我们还发现，在结直肠癌患者中，那些诊断时肿瘤中EV-DNA水平低的患者日后更容易发生肝转移。” 延世大学医学院副教授Han Sang Kim博士补充说。

APAF1和NCF1调控EV-DNA的包装

最令人兴奋的是，研究人员发现，肿瘤EV-DNA会与肝脏中的库普弗细胞（Kupffer cell）相互作用。库普弗细胞就像是肝脏内的守卫，一旦接收到带有“危险”标记的EV-DNA信号，就会迅速召集其他免疫细胞，形成一个强大的防御网络，有效地抵抗即将到来的癌细胞入侵。“这是一种以前从未被描述过的肿瘤抑制机制，我们认为，关闭这种机制的癌症通过分泌更少的EV-DNA，有更好的扩散机会。” Lyden实验室助理研究员Inbal Wortzel博士解释道。

基于这一发现，科学家们现在正致力于开发一种新的测试方法，用以评估癌症患者的转移风险，并探索一种类似疫苗的疗法，增强肿瘤EV-DNA的信号传导功能，从而抑制早期癌症患者的转移。这项研究不仅加深了我们对癌症进展的理解，也为未来的癌症治疗带来了新的希望。

参考资料：

Inbal Wortzel et al. Unique structural configuration of EV-DNA primes Kupffer cell-mediated antitumor immunity to prevent metastatic progression. Nature Cancer, 2024, doi:10.1038/s43018-024-00862-6.